Cercana a la frontera, la ciudad fundada por Gualdim Pais fue el sitio perfecto para servir de refugio a los judíos que, en 1492, fueron expulsados de España por los Reyes Católicos.
Sin embargo, lo que destaca en especial de Penamacor entre otras tierras cercanas no son los vestigios judíos dejados por dicha comunidad ancestral, sino el hecho de haber sido la cuna de una de las figuras más emblemáticas de la cultura europea del siglo XVIII, el médico y filósofo António Ribeiro Sanches. Nuevo cristiano, perseguido por la Inquisición portuguesa durante muchos años bajo la acusación de no haber renunciado nunca al Judaísmo, fue médico de Catalina de Rusia y sus escritos revolucionaron la enseñanza de la medicina en Portugal.